20年磨一剑揭开乙肝病毒谜题，上海科技大学新成果在《科学》上发表

历时二十多年，中国科学院院士、清华大学教授、上海科技大学特聘教授饶子和，上海科技大学免疫化学研究所王权研究员与中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员等合作攻关，最终解析了HBsAg的三维结构。相关研究论文以”乙型肝炎病毒亚病毒颗粒的固有对称性和分子柔性”为题，于北京时间9月13日凌晨2时在《科学》（Science）发表。

9月13日，记者从上海科技大学成果发布会获悉，饶子和自二十年前即尝试开展乙肝表面抗原结构研究，研究团队陆续有近二十位成员接力参与攻关。2020年，师从饶子和院士的王权加入上海科技大学，也继续投入乙肝表面抗原结构研究。王权带领团队经过五年的艰苦努力，基于对冷冻电镜单颗粒分析理论的深刻理解和分析软件的创新发展，凭借独特的软件和算法，最终解析了HBsAg的三维结构。

在现场，中国工程院院士、复旦大学上海医学院教授闻玉梅，复旦大学上海医学院党委书记袁正宏教授、重庆医科大学校长黄爱龙教授等业内大咖，对该研究取得的突破作出高度评价。这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，特别是有望加速靶向药物以及蛋白降解靶向嵌合体的研发，为乙肝防治的攻关解锁了一条全新路线，有望推动乙肝治疗进入新阶段。

王权介绍，这项研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。基于其在亚病毒颗粒表面一种典型三聚体和三种不同四聚体局部组装模式的观察和分析，研究团队对球形颗粒如何延展形成更长的管状微丝结构，以及如何与内部核衣壳相适配组装形成完整病毒的分子机制进行了解读。

乙肝病毒于半个世纪前在澳大利亚被发现。1963年，美国内科与生化学家巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格博士在筛选血样时偶然发现，在一例多次输血的血友病病人的血液中，存在一种能够与一个澳大利亚土著居民的血清发生反应的沉淀抗体。布隆伯格博士将存在于后者血清中的这种作用物质称为“澳大利亚抗原”。此后研究发现这种抗原与输血后肝炎有关，这是从人类血液中找到的第一种乙肝病毒抗原成分，也就是现在所说的乙肝表面抗原。巴鲁克·布隆伯格博士因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。

乙肝病毒的表面抗原是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。在感染监测中，乙肝表面抗原是乙肝免疫检测“大三阳”和“小三阳”的共同标志分子；在临床治疗中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝临床治愈的关键指标。HBsAg是乙肝病毒编码的一种十分独特的分子，它能够自发聚合形成形态多样的病毒颗粒，甚至产生大量无基因组的“诱饵”亚颗粒，远超感染性完整病毒颗粒4个数量级以上，干扰人体免疫系统，导致免疫耗竭。

会上，有专家表示，“HBV粒子的结构和形成是该领域一个非常重要、基本和长期存在的问题。但是，HBsAg形成结构形态异质的亚病毒颗粒，这使得解析其高分辨率的结构极难实现”。乙肝表面抗原是乙肝重组疫苗的主要成分，是中和性抗体（neutralizing antibody）的主要靶标，对于乙肝的防治具有重要意义。但相较于数十种在研的靶向三维结构已知的核心蛋白小分子核衣壳组装调节剂，却罕有靶向表面抗原的小分子药物。

上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士、王权研究员以及中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员为论文的共同通讯作者。王权研究员、清华大学王涛博士、南开大学曹林副教授、中国科学院生物物理研究所傅晟博士、博士研究生慕安、上海科技大学博士研究生王佩佩为论文共同第一作者。上海科技大学为论文第一完成单位。

文：储舒婷

图：上海科技大学供图、储舒婷摄

编辑：张鹏

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