诺奖生理医学奖花落miRNA发现者，现代生物学重大发现也曾坐了七年冷板凳

消息传来，国内相关领域专家纷纷表示祝贺并称之为，这是里程碑式的事件，堪称现代生物学的又一重大发现。早在2006年诺奖颁给‘发现RNA干扰——双链RNA引发的沉默现象’之时，许多人都觉得安布罗斯和鲁夫坎因两位科学家也值得获奖，所幸荣誉虽迟但至。miRNA的发现，为人类探索生命现象本质及普遍规律发挥巨大作用，且具有广泛应用前景，专家对此接受解放日报·上观新闻记者采访并进行解读。

中国学者眼中低调专注的科学家

上海科技大学生命学院刘如娟教授昨晚刚从加拿大参加学术会议回国，会议期间，她恰好遇到2024年新晋诺奖得主安布罗斯教授。“他是我们学界教科书般的人物，每次给学生讲课的PPT里，我都会提及安布罗斯教授。尤其会提及他在1993年期间的重大发现。”

1993年当年，安布罗斯用经典的定位克隆方法在线虫中克隆了LIN-4基因，并通过定点突变发现LIN-4并不编码蛋白，而是产生一种小RNA分子。这种小RNA分子能以不完全互补的方式与其靶mRNA在特定区域（3’UTR区域）相互作用来抑制LIN-14的表达，最终导致LIN-14 蛋白质合成减少，这种现象叫做“转译抑制”。

“大专家非常随和低调，我乘电梯时遇到他，跟他打招呼，自我介绍我是中国上海科技大学的学者，安布罗斯教授也介绍了自己。”刘如娟回忆，两人还就教学小小探讨了一番，“这位学界大名鼎鼎的科学家悉心指导我，下次给学生看PPT时还可以换一种思路，给学生出题目，怎样可以同时发现siRNA。他对科学的专注态度可见一斑。”

堪称现代生物学领域又一重大发现

miRNA全名是microRNA，即真核生物中一类内源性的小非编码RNA。1993年，安布罗斯和鲁夫坎分别领导的两个实验室在线虫中发现了名为LIN-4的基因。这种基因并不编码蛋白，而是表达一种长度为22 核苷酸的小RNA，这种小RNA可以抑制一种核蛋白LIN-14基因的表达从而调节线虫的发育。科学家们由此推测：这种抑制机制在于LIN-4能够与LIN-14mRNA的3’UTR区域上独特的重复区域互补。

不过，这一发现当时只是被视为特例存在。直至七年之后的2000年，第二个被发现的miRNA被命名为LET-7，长21 核苷酸，由鲁夫坎在对线虫的研究中发现。与LIN-4类似，LET-7也能通过结合在一些靶基因mRNA的3’UTR区域从而调节线虫发育。基于此，两位科学家意识到，这是一种普遍的基因表达调控机制。

此后几年里，成千上万的miRNA在各种物种（包括人类、小鼠、大鼠、果蝇、斑马鱼、拟南芥、水稻等动植物的几乎所有类群）中被发现，为科学研究开辟了一片全新而广阔的空间。

两位科学家率先发现miRNA及其在基因表达调控中的作用，这也是现代生物学中心法则之后又一个重大发现。”刘如娟告诉记者，“无疑地，miRNA将在医学、农学领域都有非常广泛的应用，前景可期。目前尽管FDA尚未获批miRNA相关药物，但已有在临床实验阶段的药物，且miRNA已应用广泛，在包括检测技术、生物学诊断等领域已崭露头角，许多实验室都会涉及，未来miRNA还将呈现出更大科学价值。”

超前研究“寂寞七年”以后再爆发

“此次诺奖花落两位知名科学家，给我最大的启示就是，我们没有看见的东西，不等于不存在。其实RNA研究做得非常多，但大家都没想到调控基因表达的，最后是小小的miRNA。”中科院分子与细胞卓越创新中心（原中科院生化与细胞研究所）研究员吴立刚接受记者采访时，道出一段缘分。吴立刚曾在哈佛医学院做学者，导师与安布罗斯一度共事，“当时我导师是教授，安布罗斯是助理教授，他的实验室研究出重要调控因子时，最后发现与想象差距很大。一开始以为会是激酶或者蛋白质在调控，并没有想到只是小小的miRNA。此后七年也没发现第二个miRNA。安布罗斯本人也在1994年离开了哈佛医学院，由此可见，当时最权威最主流的学校也未必看好这一研究。”

直至七年后，鲁夫坎因教授找到了LET-7，这一miRNA在果蝇、小鼠等物种中表现都不保守，许多科学家推测miRNA还有许多重要功能，至此人类迎来miRNA的大发展阶段。吴立刚说，“从两位科学家的经历来看，有时科学发现太超前，就要忍耐寂寞许多年，这也正是科学家需要坚持的原因所在。”

miRNA能为人类带来什么？胚胎发育、细胞凋亡、肿瘤生长……miRNA参与一系列生理与病理过程，各种遗传、代谢、传染病与肿瘤相关的miRNA或成为可靠的疾病生物标志物。目前miRNA在诊断和治疗癌症、肝脏疾病、神经系统疾病、传染病、冠心病和代谢疾病等慢性疾病方面已展现出潜力。相关统计数据显示：2019年，全球miRNA市场规模为2.154亿美元，预计从2020年的2.548亿美元将增长至2027年的6.132亿美元，复合年增长率为13.4%。

将在医学农业领域具极大潜在前景

而今依旧有全新的miRNA被不时发现。据统计，数据库miRBase收录的miRNA条目数从2002年的218个增加至2023年的271个物种，涵盖几万条记录，仅人类基因组所编码的miRNA就已经达到1917个。学界正积极通过改变miRNA的功能、研发新的体内递送方法，寻求对疾病干预治疗的手段。

以癌症为例，美国国家癌症协会曾发布研究表示，90%以上的肿瘤患者治疗失败都与耐药相关。因此，研究耐药机制、寻找新的抗肿瘤靶点、研发新型抗肿瘤药物一直是全球焦点。

来自中国上海的科学家在相关领域不断进取。记者了解到，中国科学院上海药物研究所药物安全评价中心团队，首次发现了miR-145可通过直接靶向抑制MRP1，增强阿霉素对耐药的三阴性乳腺癌的作用，为抗肿瘤耐药研究提供了新靶点、新机制和新的治疗手段。上海交通大学医学院附属第九人民医院孟祥军团队，揭示了m6A修饰的miR-30d是YTHDC1新靶标，miR-30d通过抑制有氧糖酵解，可阻断胰腺导管腺癌的发生和转移，还可独立预测患者的预后。中科院院士樊嘉指导参与，复旦大学附属中山医院教授周俭领衔，已构建循环miRNA肝癌早期诊断模型，灵敏度较临床常用甲胎蛋白（AFP）提高30%。

正如安布罗斯曾写下的展望，到未来更成熟阶段，生物化学和遗传学研究将揭示miRNA调控机制和生物学非凡的复杂性，带来更令人满意答案，最终帮助人类更科学地认识生命。

来源：作者：顾泳黄杨子

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