百亿规模的NASH市场，能否促成MNC的第二增长曲线？

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图片来源@视觉中国

文 | 同写意，作者丨不器，编辑丨于靖

如果把Madrigal二级市场走势拉长，就会发现去年12月，Resmetirom达到III期临床终点的消息公布后，出现超过300%的上涨。同期，重新递交OCA上市申请的Intercept，股价也开始拉升。

这两家Biotech，都指向一个未被满足的蓝海，一个规模达到百亿美元级别的鲜有涉足之地——非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

作为一种代谢紊乱疾病，NASH是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。NASH的全球发病率超过5%，却至今仅在印度获批一款对症药物。弗若斯特沙利文预计，到2030年，全球NASH患者达到4.9亿，相关药物市场将增长至322亿美元。

但现在，MNC已经对这个领域意兴阑珊。2月15日，布局NASH的Arrowhead称，强生已将在研药物ARO-PNPLA 3（此前叫JNJ-75220795）的全部权利退回。

强生的离场在2月初便有传闻。全体职工大会上，强生透露了合并疫苗与传染病业务部门的计划，其中涉及结束乙肝和丁肝产品的开发工作，只进行“遗留项目”的研究。如今靴子落地，JNJ-75220795显然也在处理范围之内。

业界曾期待过，2019年会是NASH产品的商业化元年。彼时，MNC和Biotech陆续披露了后期试验结果。但最终，这种希望随着OCA的受挫而消散。四年后，当NASH新药开始新一轮的冲刺，却少了一些巨头的身影。

“药少钱多”的逻辑似乎还未改变，只不过，NASH百亿市场的前景在三年大流行之后，也变得不那么可观起来。

01 钞能力：买来的NASH故事

平心而论，强生之于NASH无疑是新手。

不仅NASH，放大到代谢疾病领域，这家MNC也没有多少拿得出手的产品。援引2022年财报，强生制药业务营收525.63亿美元，同比增长1.7%。而撑起这个板块的产品，不是面向肿瘤就是免疫。

2017年，一连串合作将强生带向NASH。理由很简单，该病在美国的患者规模达到数百万，并将是未来几十年肝移植的主要原因。而一旦对症新药上市，年销售额可能是“重磅炸弹”级别。

但是，NASH赛道的先行者不一而足。为了实现弯道超车，强生最初选择一种1型大麻素（CB1）受体药物Namacizumab（RYI-018），从Bird Rock引进NASH相关适应症项目。强生负责人接受采访时称，他们虽然是首次专门针对NASH冒险，但有很多代谢疾病的兴趣和经验。

强生相信，CB1是NASH领域一个特别有吸引力的药物靶点，因为它有可能阻断疾病的肝部脂肪化、炎症以及纤维化等关键过程。

Bird Rock的官网上，Namacizumab进行中的研究包括两项。其中，NASH适应症的多次给药剂量递增Ib期临床于2018年第三季度完成。而虽然强生获得了该资产，却没有进行更多的消息披露。

不管怎么说，这种不走寻常路的策略确实一度受到强生追捧。2018年，强生又与Arrowhead达成累计潜在交易金额超过37亿美元的合作，在开发和商业化ARO-HBV之余，将手伸向另外三种RNA干扰（RNAi）疗法。此次被退回的ARO-PNPLA 3，便是其中之一。

通过降低肝脏中PNPLA 3的表达发挥作用的ARO-PNPLA 3，使用了Arrowhead的TRiM开发平台。这是一项早前从诺华引进的技术，基于此，药物易于制造且成本低、给药途径多样、产生代谢物较少、减少细胞内聚积、提高安全性。

从因2006年诺奖迅速走红至今，全球已先后有数款基于RNAi开发的新药获批上市，创收能力不俗。然而，在引进JNJ-75220795后，强生似乎并未多上心。

在ClinicalTrials上，强生以申办方的身份，2021年先后登记了两项涉及NASH的I期临床。目前，二者仍处在招募状态。

翻阅过往报道，NASH的布局阵营中总出现强生的名字。人们期待，巨头总能以其体量，以迅雷之势将一款疗法推向市场。但放在强生的案例上，这个故事只对了一半。

相较于当下徘徊在破产边缘的一众Biotech，强生还算有钱。即使如此，强生还是决定跟这款RNAi疗法分道扬镳。

02 RNAi疗法，到底行不行？

值得注意的是，ARO-PNPLA 3被“退货”的同一天，诺诚健华也发布公告称，已重新获得此前授权渤健的BTK抑制剂奥布替尼全部权益——质言之，奥布替尼也被渤健退回。

奥布替尼的处境，正值BTK抑制剂遭遇安全性质疑的风口。去年12月，FDA对奥布替尼用于治疗多发性硬化症实施部分临床搁置，理由是入组患者出现肝损伤。除此之外，也有业内人士推测，渤健的此次决定，还可能涉及产品的临床数据不够好。

不过，至少基于当前的信息，ARO-PNPLA 3与此不同。

Arrowhead表示，遗传学与临床前研究证实，在携带I148M突变的个体中，PNPLA 3是肝脏脂肪累积和损伤的驱动因素。根据ARO-PNPLA 3进行的一项I期临床数据，单次给药后I148M突变纯合子患者的肝脂肪剂量依赖性平均减少高达40%，并且具有可靠的安全性特征，不良事件大多为轻度，无患者因AE而中止研究。

加州大学圣地亚哥分校NAFLD研究中心的医学教授和主任Rohit Loomba称，这一结果令人鼓舞。由于该突变使纯合子患者的NAFLD、NASH和肝细胞癌风险增加4到12倍，RNAi疗法的策略有望成为治疗NASH的突破口。

本质上，RNAi是一种进化过程中高度保守的转录后基因沉默（PTGS）现象。它由双链RNA诱发，导致同源mRNA高度特异性降解，从而切断mRNA翻译出致病蛋白质的过程。由于RNAi是一个催化过程，每个RNAi触发工具可降解mRNA数百次，进而实现持续更长的治疗效果。

用RNAi疗法对付NASH，不只是Arrowhead和强生的选择。另一家RNAi赛道的明星公司Alnylam，2019年跟再生元达成合作，共同推进在研药物ALN-HSD的开发。

ALN-HSD靶向HSD17B13基因，该基因功能丧失突变与慢性肝病以及脂肪变性向脂肪性肝炎进展的风险降低相关。2022年9月，ALN-HSD的I期临床初步数据披露。合作双方称，该药表现出优秀的安全性和耐受性，最常见的不良事件是注射部位反应，且反应程度都很轻微，未报告与治疗相关的严重不良事件。

现阶段，业界对治疗NASH的路径，主要包括三个方向，分别为靶向肝脂代谢和氧化应激、靶向肝脏炎症和细胞死亡、靶向肝纤维化。而靶点选择上，在研药物又多以FXR、GLP-1为主。照此看来，ARO-PNPLA 3所代表的RNAi，确有施展拳脚的空间和可能。

那么，问题又绕了回来。既然产品具备潜力和差异化，强生为何选择在此刻退出？

03 我，MNC，2023求个安稳

2月15日Arrowhead的公告，多少可以印证，强生的决策逻辑已经发生转向。

援引Arrowhead总裁兼首席执行官Christopher Anzalone的说法，强生“在进行战略研发组合审查”，经此，砍掉了JNJ-75220795等产品。

很大概率上，饮下美国NASH领域“头啖汤”的不是强生。毕竟，Intercept、Madrigal的在研新药都会在今年接受FDA审评。如果二者的后期数据都难获首肯，强生凭什么相信，目前只在小规模研究崭露头角的JNJ-75220795，会穿越被称为“死亡之谷”的II期临床，拿到最终的通行证——太多变量了。

假如AD是退行性神经疾病领域的“研发黑洞”，NASH则是代谢疾病的“坟场”。

早于强生一步，礼来在2022年财报中，将治疗糖尿病和NASH的第二款酮基己酸酶（KHK）抑制剂从自己的管线剔除。15个月前，礼来已拿掉了首个KHK抑制剂。

KHK抑制剂也曾出现在辉瑞的资产里。不过2021年7月，在完成II期临床后，辉瑞抛弃了这款代号为PF-06835919的NASH新药。两年后，另一款GLP-1激动剂danuglipron也被抛弃，该药的I期临床共22人参与，但辉瑞裁掉项目时并未透露相关数据。

未能幸免的，还有BMS。2021年11月，BMS叫停了pegbelfermin的中期开发。这是一款成纤维细胞生长因子21（FGF-21）类似物，BMS从Ambrx引进用以治疗NASH。

2019年，吉利德selonsertib首个III期临床“折戟”。吉利德共招募877名NASH诱发代偿期肝硬化患者，数据显示，selonsertib错过预先设置的48周临床终点。消息公布当日，吉利德股价下跌3.5%。

除了MNC之外，大部分Biotech也好不到哪去。即使如今眼看就要撞线的Intercept，2019年9月亦曾铩羽而归。彼时，Intercept基于第一次期中分析结果，递交OCA治疗NASH的上市申请。可由于组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，这一NDA被FDA拒绝。从既往FDA对NASH新药开发的指引文件来看，药企想要拿到入场券，门槛可谓不低。

无论是监管口子还是药物类型，背后都暗示着NASH的病因非常复杂。NASH犹如“黑箱”，脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等因素都在箱子里，而药企需要从中摸到最关键的一个。

这确实是场豪赌。只是，赌徒心态跟当下的行情格格不入。对于强生而言，去年10月就因为宏观经济压力传出了裁员的消息。虽然规模不大，但这种精简业务的余波也可以伤筋动骨。继强生全球研发负责人Mathai Mammen出走后，到今年1月，强生的首席医学官、研发管线审查委员会主席Joanne Waldstreicher也宣布离职。

新冠大流行促成的震荡仍在持续，某种程度上，强生的遭遇属于不一而足的MNC的缩影。今年初，辉瑞就向员工表示，将考虑撤回神经病学和心脏病学领域大部分罕见病治疗的早期研究，另一边则选择继续与Biotech达成交易，以引入外部开发的后期罕见病项目。

有目共睹，辉瑞在新冠疫苗和药物的推动下，近两年赚得盆满钵满。但如果连“宇宙第一大药厂”都要“稳字当头”，仅凭一款差强人意的疫苗挤进新冠市场又无奈退出的强生，还有什么理由选择险中求生？

当然，NASH这块蛋糕不是不吃，不排除强生在时机成熟后半路杀回，借着与合作Biotech的后期成熟资产跨入蓝海。在此之前，第二增长曲线恐怕更多源于各家MNC的所长。

参考资料：

• Arrowhead Pharmaceuticals Gains Full Rights to NASH Candidate ARO-PNPLA3 with Promising Phase 1 Results；Arrowhead
• Janssen Returns Phase I NASH Candidate to Arrowhead；BioSpace
• J&Js pharma group quietly works through global overhaul, with layoffs expected to reach multiple countries；Fierce Pharma
• 五大失败临床案例：幸运总是少数，不幸则各有各的不幸；同写意
• 出售早期资产，“宇宙第一大药厂”辉瑞拥抱确定性；同写意
• 2022年医药行业创新药前沿专题 肝穿刺为NASH临床研究的必要检测手段；中信证券
• 「医药新势力」2019神仙打架？千亿元NASH新药市场或将迎来转折点；亿欧

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